エビデンスに基づく、核酸医薬の設計。

候補設計における選択と判断

核酸医薬の設計には、標的部位、配列、化学修飾についての選択が伴います。それぞれの選択には、明確な科学的根拠が必要です。

アンチセンス核酸（ASO）や低分子干渉RNA（siRNA）の研究では、候補リストを得た後にも判断が続きます。最初のスクリーニングに進める配列はどれか。その選択を支えるエビデンスは何か。その実験で、どの不確実性を解消するのか。

DLeaderは、核酸化学と機械学習の研究から生まれました。候補設計を、その根拠、前提条件、実験の優先順位と結び付け、研究者がこれらの問いに答えられるようにする。そのためにKumiChemを開発しています。

候補を選ぶまでに、研究チームは文献、転写産物データベース、設計ツール、構造解析、予測モデルを参照します。それぞれの結果が答えるのは、問いの一部です。最終的な判断には、それらをどう組み合わせて解釈するかが関わります。

活性予測では有望な候補でも、配列に基づくオフターゲット評価で、意図しない相互作用の可能性が示されることがあります。こうした所見には解釈と実験による確認が必要です。標的転写産物が変われば、対象となる部位も変わり得ます。候補選定では、不確実性と想定する実験条件を明示的に検討する必要があります。

実験研究では、siRNAのシード領域を介したオフターゲット転写産物の発現抑制 [1] や、網膜モデルにおいて、同一配列のASOでも化学修飾によってスプライシング調節の効果が異なること [2] が報告されています。候補評価では、化学的・生物学的な条件を明確にすることが重要です。

設計には、何が根拠で、何が不確実で、次に何を確かめるかを示す必要があります。

KumiChemは、核酸医薬の創薬研究を支援するベータ版のAIエージェントプラットフォームです。初期の重点領域はASOとsiRNAで、候補生成と計算評価を一つのワークフローにつなぎます。開発の目標は、研究者が根拠を確認し、実験評価の計画に活用できる、優先順位を付けた候補リストを提供することです。

候補設計では、標的、配列の制約条件、検討する化学修飾を定めます。エビデンスの評価では、予測、文献の知見、実験での観察が、その選択をどう支持するかを検討します。これらをワークフロー全体で結び付けることが、私たちの目標です。

設計 → エビデンス → 優先順位付け

01候補を設計する

02エビデンスを評価する

03実験の優先順位を決める

ワークフローの概念図。実験結果を、次の設計サイクルに反映していきます。

ASO設計の課題例

根拠を確認できる候補リストには、次の3点が必要です。

配列の識別子とバージョン、ツール・モデルのバージョン、主要なパラメータ、参照情報を記録することを目指しています。研究者が提案の根拠となる解析を確認し、可能な範囲で再現できることを重視します。

計算による順位付けは、候補の優先順位に関する仮説を支えるものです。候補の活性やオフターゲット作用は、条件を明示した実験で評価する必要があります。ワークフロー全体で、モデル予測、文献由来のエビデンス、実測値を区別して示すことを目指します。

標的、制約条件、評価基準を定めるのは研究チームです。科学者がトレードオフを検討し、実験を選びます。KumiChemは、その判断を支える根拠を充実させるためのものです。

次の重点課題は、研究パートナーとの共同評価です。標的、候補の化学修飾、アッセイ条件、評価項目、比較対象を事前に定める必要があります。モデルを評価する場合は、評価用データをモデル開発から分離します。そのうえで、新たに実施する実験により候補の性能を評価し、見直すべき前提条件を明らかにしていきます。

このブログでは、その過程での設計判断、評価結果、得られた知見を共有していきます。

私たちが目指すのは、設計とエビデンスの循環です。エビデンスを基に候補を設計し、実験で得た知見を次の設計の改善につなげます。